این نانوحاملها با استفاده از چربیهای بهدستآمده از گلبولهای قرمز و فناوری میکروسیالات ساخته شدهاند و در آزمایشهای حیوانی توانستهاند از شناسایی و حذف توسط برخی سلولهای سیستم ایمنی فرار کنند و در عین حال برای هدفگیری سلولهای سرطانی مهندسی شوند.
گلبولهای قرمز که در نگاه نخست صرفاً مسئول حمل اکسیژن در بدن به نظر میرسند، اکنون الهامبخش یک فناوری جدید در حوزه پزشکی نانومقیاس شدهاند. پژوهشگران دانشگاه ایالتی اوهایو با استفاده از چربیهای موجود در غشای این سلولها، نانوحاملهایی ساختهاند که میتوانند طیف متنوعی از مواد درمانی را در بدن جابهجا کنند؛ از مولکولهای ژنتیکی و پروتئینها گرفته تا ویروسهایی که در ژندرمانی مورد استفاده قرار میگیرند.
این پژوهش که نتایج آن در مجله مواد پیشرفته مراقبت سلامت (Advanced Healthcare Materials) منتشر شده است، نشان میدهد میتوان از ویژگیهای طبیعی گلبولهای قرمز برای ساخت سامانههایی بهره گرفت که هم زیستسازگاری مناسبی دارند و هم قابلیت مهندسی و کنترل دقیق آنها وجود دارد.
اساس این فناوری، ساخت نوعی وزیکول خارجسلولی (Extracellular Vesicle یا EV) است. وزیکولهای خارجسلولی ذرات بسیار کوچکی هستند که بهطور طبیعی از سلولها منشأ میگیرند و میتوانند محمولههای زیستی را از یک سلول به سلول دیگر منتقل کنند. این ساختارها در فرآیندهای مختلف بدن، از سلامت گرفته تا بیماری، نقش دارند و سالهاست پژوهشگران در تلاشاند از ظرفیت آنها برای انتقال دارو و مواد درمانی استفاده کنند.
با این حال، استفاده مستقیم از وزیکولهای طبیعی گلبول قرمز با یک مشکل مهم همراه بود: تولید انبوه و بارگذاری انواع مختلف محموله درمانی در آنها دشوار است. پژوهشگران برای حل این مشکل، بهجای آنکه صرفاً از ساختارهای طبیعی استفاده کنند، به سراغ مهندسی نانوساختارها رفتند.
در روش جدید، چربیهای استخراجشده از گلبولهای قرمز با استفاده از فناوری میکروسیالات (Microfluidics) به وزیکولهای مهندسیشده تبدیل میشوند. مزیت مهم این روش آن است که محموله درمانی میتواند همزمان با شکلگیری وزیکول وارد آن شود؛ بنابراین دیگر نیازی نیست پس از ساخت نانوحامل، یک مرحله جداگانه برای بارگذاری ماده درمانی انجام شود.
ادواردو رِآتِگویی، استاد مهندسی شیمی و زیستمولکولی دانشگاه ایالتی اوهایو و نویسنده ارشد این مطالعه، میگوید ترکیب چربی این نانوحاملها شباهت زیادی به وزیکولهای طبیعی گلبول قرمز دارد. به گفته او، این ویژگی امکان حفظ بخشی از مزیتهای زیستی این ذرات، از جمله زیستسازگاری بالا، را فراهم میکند؛ در حالی که پژوهشگران میتوانند ترکیب و محتوای نانوحامل را با کنترل بیشتری تنظیم کنند.
نکته جالبتر این است که ماده اولیه این فناوری از گلبولهای قرمز تاریخمصرفگذشته تأمین میشود. این گلبولها از آزمایشگاه آندره پالمر، استاد مهندسی شیمی و زیستمولکولی دانشگاه ایالتی اوهایو، به دست آمدهاند؛ آزمایشگاهی که از هموگلوبین موجود در این سلولها برای توسعه جایگزینهای گلبول قرمز استفاده میکند.
از این منظر، فناوری جدید علاوه بر ظرفیت درمانی، یک مزیت زیستمحیطی و اقتصادی نیز دارد. گلبولهای قرمز تاریخمصرفگذشته دیگر امکان تزریق به بیمار را ندارند و در شرایط معمول دور ریخته میشوند، اما پژوهشگران میتوانند از چربیهای آنها بهعنوان ماده اولیه برای تولید نانوحاملهای درمانی استفاده کنند.
یکی از مهمترین قابلیتهای این نانوحاملها، امکان فرار از سیستم ایمنی است. پژوهشگران با قرار دادن یک پپتید موسوم به CD۴۷ روی سطح خارجی وزیکولها، توانستند احتمال شناسایی آنها بهعنوان ذرات بیگانه و بلعیدهشدنشان توسط ماکروفاژها را کاهش دهند.
CD۴۷ در زیستشناسی سلولی نقش نوعی علامت «خودی» را ایفا میکند و وجود آن روی سطح سلولها میتواند از حذف آنها توسط سیستم ایمنی جلوگیری کند. پژوهشگران با الهام از همین سازوکار، این ویژگی را به سطح نانوحاملهای مهندسیشده منتقل کردند تا ذرات بتوانند مدت بیشتری در بدن باقی بمانند و فرصت بیشتری برای رسیدن به بافت هدف داشته باشند.
آزمایشهای انجامشده روی موشها نشان داد که این وزیکولهای مهندسیشده میتوانند در جریان خون باقی بمانند و در چندین اندام توزیع شوند؛ الگویی که شباهتهایی با رفتار وزیکولهای خارجسلولی طبیعی دارد. در میان بافتهای مختلف، تجمع قابلتوجه این نانوحاملها در ریهها مشاهده شد؛ ویژگیای که میتواند برای توسعه درمانهای هدفمند بیماریهای مرتبط با این اندام اهمیت ویژهای داشته باشد.
اما پژوهشگران تنها به افزایش ماندگاری نانوحاملها در بدن اکتفا نکردند. آنها قابلیت هدفگیری سلولهای سرطانی را نیز به این سامانه اضافه کردند. برای این منظور، مولکولهایی که پروتئین PD-L۱ را شناسایی میکنند، روی سطح وزیکولها قرار گرفتند. بخشی از این نانوبادیهای ضد PD-L۱ در آزمایشگاه یکی از پژوهشگران این پروژه توسعه یافته بود.
نتایج آزمایشها نشان داد که وزیکولهای مجهز به این مولکولهای هدفگیر، در تومورهای سرطان پستان دارای PD-L۱، جذب بیشتری دارند. اهمیت این موضوع در آن است که PD-L۱ یکی از مولکولهای مهم در تعامل میان سلولهای سرطانی و سیستم ایمنی محسوب میشود و در برخی رویکردهای درمان سرطان، هدف قرار میگیرد.
فناوری جدید همچنین از نظر اندازه محمولهای که میتواند حمل کند، انعطافپذیری قابلتوجهی دارد. برخلاف بسیاری از نانوحاملها که برای انتقال مولکولهای کوچکتر طراحی شدهاند، روش میکروسیالاتی این گروه امکان قرار دادن محمولههای نسبتاً بزرگ، از جمله پروتئینهای کامل و ویروسهای وابسته به آدنو (AAV) را فراهم میکند. AAV یکی از سامانههای شناختهشده برای انتقال مواد ژنتیکی در بسیاری از روشهای ژندرمانی است.
پژوهشگران برای بررسی این قابلیت، ذرات AAV را درون وزیکولهای مهندسیشده مشتقشده از گلبول قرمز قرار دادند. آزمایشها نشان دادند که محصور کردن AAV در این ساختار، عملکرد آن در انتقال ژن به سلولها را از بین نمیبرد. افزون بر این، نانوحامل توانست از AAV در برابر آنتیبادیهای خنثیکننده محافظت کند؛ مسئلهای که میتواند در توسعه برخی روشهای ژندرمانی اهمیت داشته باشد.
پژوهشگران حتی احتمال میدهند این فناوری در برخی جنبهها بتواند عملکردی مشابه درمانهای پیشرفتهای مانند سلولهای CAR-T داشته باشد؛ البته این مقایسه به معنای جایگزینی مستقیم CAR-T با این نانوحاملها نیست، بلکه به قابلیت برنامهریزی و هدفگیری اختصاصی آنها اشاره دارد.
در چشمانداز آینده، گروه پژوهشی دانشگاه ایالتی اوهایو قصد دارد تمرکز خود را بر ژندرمانی و انتقال داروهای منتخب افزایش دهد؛ بهویژه درمانهایی که بتوانند از تمایل این وزیکولها به تجمع در ریهها بهره ببرند.
این پژوهش نمونهای از تغییر رویکرد در طراحی نانوحاملهای پزشکی است. بهجای ساخت یک ماده کاملاً مصنوعی و تلاش برای سازگار کردن آن با بدن، پژوهشگران بخشی از طراحی خود را از زیستشناسی طبیعی بدن وام گرفتهاند و سپس با ابزارهای مهندسی، همان الگو را برای کاربرد درمانی بهینه کردهاند.
البته این فناوری هنوز در مرحله پژوهش و ارزیابی پیشبالینی قرار دارد و فاصله میان نتایج آزمایشگاهی و استفاده درمانی در انسان همچنان قابلتوجه است. ایمنی بلندمدت، کنترل دقیق توزیع نانوحامل، مقدار و نوع محموله، احتمال واکنشهای ایمنی و اثربخشی در انسان از جمله مسائلی هستند که باید در مطالعات آینده بررسی شوند.
با وجود این محدودیتها، استفاده از گلبولهای قرمز تاریخمصرفگذشته برای ساخت نانوحاملهایی با قابلیت حمل محمولههای پیچیده، فرار نسبی از سیستم ایمنی و هدفگیری سلولهای خاص، نشان میدهد که مرز میان زیستشناسی طبیعی و مهندسی نانو بیش از گذشته در حال محو شدن است. در صورت موفقیت مطالعات آینده، چنین سامانههایی میتوانند به یکی از ابزارهای مهم برای رساندن دقیقتر ژن، پروتئین و دارو به نقاط موردنظر در بدن تبدیل شوند.